gmp無菌室空氣凈化系統

       本文介紹了gmp無菌室凈化系統隔離器的基本結構如下：

 (1)物理屏障

物理屏障用于對人員/背景環境和關鍵工藝區域的物理隔離，同時需考慮內部工藝操作要求，用于操作組件的安裝固定。根據其實際作用，可將物理屏障分為物理隔離結構及可視窗口(viewing panel)。隔離器的主體結構通常使用標準的奧氏體不銹鋼材料，內部使用美標AISI 316L 不銹鋼制造并保證內部表面處理的粗糙度Ra<0.8μm。為保證內部艙體結構便于清潔，內部邊角應為圓弧角設計，通常半徑應在(15±3)mm。外部材料通常使用304不銹鋼制造且外部表面處理的粗糙度Ra<1.6μm。隔離器的可視窗口通常使用鋼化玻璃制成，用于提供良好的視野及長期的完整性。同時可視窗口上設計有手套法蘭(對于手套組件)或半身服法蘭，用于操作組件的安裝。物理屏障的整體結構應保證良好的完整性，具體性能可通過泄漏測試進行檢測。

(2)操作組件

操作組件用于在隔離器內部執行工藝過程或使用工具對整個產品生產過程進行干預。其通常使用手套組件執行相關操作：如對較重的物品或較為復雜的操作活動，則會使用半身服執行操作。特殊情況下，如執行放射性制品的操作，會使用特殊設計的操作部件執行相關操作。

①手套組件   用于操作的手套組件可根據操作人員的要求設計為不同尺寸、材料、強度的類型。如使用厚手套，具有較好的機械強度及抗撕扯性能，但操作人員無法取用較小的物品或執行復雜的操作：如使用薄手套，便于小物品的取用及復雜操作的執行，機械性能較差，易破損。目前使用的手套組件通常為0.4mm或0.6mm厚度的手套。同時考慮到其對內部滅菌劑的耐受性，通常使用氯磺化聚乙烯(CSM)材料制成的手套組件。手套組件通常安裝于可視窗口上。

手套口通過鎖定的法蘭安裝可視窗口上，袖套的O型圈安裝于袖套圈上，用于保證袖套部分的氣密性。同時鎖定的法蘭兩端設計安裝有O型圈，以保證手套口的安裝不對物理屏障的完整性造成影響。可依照ISO 14644 7:2004 Annex C的方法對隔離器手套組件進行更換。由于手套組件屬于柔性組件，實際滅菌過程中產生的交疊面應通過手套支架進行支撐，盡可能減少其交疊面。

②半身服    半身服(half-suit)通常用于隔離器內部較重物品的操作或大范圍的操作組件。整個組件通過一個安裝法蘭安裝于隔離器主體結構上，為單層或雙層結構設計， 用于在隔離器內部執行活動范圍大于180°的操作活動，整個操作范圍在1m以上。為保證人員舒適度，目前常使用雙層塑料材質設計并在內部配置有獨立的通風控制系統，將室內新風導入操作人員的內部。半身服通常設計為垂直安裝。

(3)氣流控制系統

對于無菌注射劑生產線隔離系統而言，氣流控制系統用于對整個工藝過程提供單向氣流保護及動態壓差控制，保證其與操作人員/背景環境的動態隔離。整個風速、氣流及壓差控制通過集成于隔離系統內部的風機-高效組件(fan-filter-unit, FFU)進行。

①風機系統    作為氣流循環及壓差控制的動力，風機系統需進行良好設計，同時保證風量及輸出壓力的要求。設計風量用于對內部的氣流風速進行保障，輸出壓力用于對可能的結構阻力進行克服，確保對應的氣流風速控制在0.36~0.54m/s。由于隔離器內部空間較小，風機系統的發熱量對隔離器內部的溫升影響應予以考慮，盡可能選用發熱量小的風機系統。對于特殊要求的環境，應考慮使用合理的風機設計。

②高效過濾器    隔離器中較常用的高效過濾器為H14級，過濾效率為99.99%。

所有高效過濾器兩端應配置有壓差監測裝置，用于對兩端壓差進行表征，便于后續長時間使用后的更換。為保證進出接口的密封性能，通常在高效過濾器邊框外部增加密封接口。這些密封結構可分為硅膠條密封結構和液槽密封接口。隔離器的物理屏障、工藝設備臺面與循環風機以及空氣過濾器形成的空間一般稱為隔離器的艙體(chamber)，即為無菌生產所在的環境。

高效過濾器的完整性通常使用光度計法或DPC法進行測試。

③袋進袋出高效過濾器(bag-in bag-ou HEPA fiters BIBO)    對于活性物質的生產過程而言，隔離器系統的排氣系統需通過過濾系統對活性物質進行有效攔截并不對其造成人員危害。袋進袋出高效過濾器設計安裝于隔離器的回風風管中，用于對生產過程中的活性物質進行阻擋。該過濾器通常用于需高風量的活性物質的生產過程中，保證所有的活性產品截留在隔離器內部并在過濾器更換過程中不造成任何的人員危害或影響。

④閥門    作為隔離器與背景環境的接口，為保證隔離器內部的完整性，控制新風、排風的閥門通常為具有密封功能的閥門，以蝶閥為主，一般用氣動控制。

(4)清洗系統

在生產結束后，隔離器艙體中可能會有產品的殘留，有的制品可能是有特殊性的，因此，不能直接打開隔離器進行人工清潔，而是通過隔離器內配置的清洗裝置進行清洗。隔離器艙體般可配置手動或自動清洗裝置，操作人員在隔離器處于密閉的狀態下，通過手套持清洗噴槍進行清洗。而隔離器中回風管道則通過安裝的固定噴淋系統進行清洗。

清洗驗證時需要測試清洗裝置的清洗覆蓋范圍，確認清洗相關參數，驗證清洗效果。測試時將核黃素涂抹或噴灑于清洗區域表面，清洗后通過紫外燈照射觀察是否有殘留的核黃素在表面產生的熒光反應。

 (5)環境監測系統

GMP對潔凈環境分為A、B、C. D四個等級。無菌隔離器中為核心生產區域，內部維持A級。根據法規要求。需要對內能環境進行動態監測。在線粒子計數器、浮游菌采樣器將被配置在核心生產區域。

環境監測系統的其他結構均設計安裝于艙體下部或外部環境中。

①粒子監測    隔離器內部的懸浮粒子通常使用激光式塵埃粒子計數器進行在線監測。設備內部應布置有設計合理的粒子采樣頭，用于對關鍵工藝區域的空氣進行等動力取樣。如采樣頭的采樣速度遠高于氣流流速，會導致隔離器內部的氣流出現異常；如采樣頭的采樣速度遠低于氣流流速，會導致隔離器內部的懸浮粒子采樣過程不具備代表性。

塵埃粒子的環境監測控制閥門設計安裝于艙體外部，根據采樣的過程進行開關。下部安裝有塵埃粒子傳感器，使用激光頭對空氣中不同粒徑的懸浮粒子(主要為0.5μm及5μm的粒子)進行監測。部分傳感器會不對采樣用真空源，會在后端進行真空源的連接。懸浮粒子傳感器前端的管路應采用無塵的潔凈管路，防止管路中產生粒子。同時連接管路應盡量避免大的轉角并設計為盡可能短的管路，防止大粒徑的粒子在管道內部沉降，造成環境監測的“假陰性”。管路長度通常應不超過1.8m， 管路彎折的角度應不大于30°。

②浮游菌監測系統    設備內部應布置有設計合理的浮游菌采樣頭，用于對關鍵工藝區域的空氣進行等動力取樣。環境監測系統的其他結構均設計安裝于艙體下部或外部環境中。

(6)滅菌系統

隔離器內部常用汽化過氧化氫滅菌系統(vaporized phase hydrogen peroxide, VPHP) 對隔離器艙體表面及其他設備表面進行滅菌。整個滅菌系統由汽化單元、進液系統及分配管路幾個部分組成。

①汽化單元    汽化單元是用于將過氧化氫溶液汽化的單元。通常情況下，使用的過氧化氫溶液為食品級/分析純級別、濃度為30%~ 50% (W/W)的溶液，溫度控制在102~ 160℃的范圍內，將過氧化氫汽化并通過分配管路進入隔離器內部。

②進液系統    進液系統用于將過氧化氫液體由儲液罐吸出，在蠕動泵的作用下通過管路系統將其分配至汽化單元。進液系統部件包括：

a. 過氧化氫儲液罐：用于盛裝液體過氧化氫，通常由對過氧化氫兼容性良好的材料制成，如PP塑料、不銹鋼等。

b.蠕動泵：用于對過氧化氫溶液進行分配，進液控制速度通常為1~10g/min不等。整體過程應能將過氧化氫進液量控制在10%范圍內。

c.稱重傳感器：安裝于儲液罐底部，用于對過氧化氫的注入量進行實時監測。

d.液體分配管路：用于配合蠕動泵對過氧化氫溶液進行分配，通常使用對過氧化氫溶液兼容性良好的材料制成，如硅膠管路等。

③分配管路    通過上述兩個結構產生的汽化過氧化氫需通過適當的分配管路進入隔離器內部并通過循環的方式迅速提高艙體內部的過氧化氫含量，以保證短時間內達到預期的滅菌效果。目前對于滅菌系統與隔離器對接，存在兩種方案： a.整個設備集成于隔離器內部，包括汽化單元及進液系統；b.滅菌系統設計為獨立的滅菌設備，通過管路系統與隔離系統對接。中凈環球凈化可提供無菌車間、GMP車間的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

 (7)物料傳遞接口

無菌注射劑生產線隔離器設計為相對封閉的結構，而在實際生產過程中，大量的物料需傳入或傳出隔離器。這些物料傳遞過程對于維護隔離器的完整性而言，是非常重要的操作過程，特別是對于無菌隔離器。

①滅菌傳遞艙    滅菌傳遞艙可設計為不同的尺寸并集成有滅菌系統，該滅菌系統采用汽化過氧化氫或其他的滅菌方法。可用于產品、包材、工具、容器具及環境監測物料等固體物料向隔離器內部無菌環境的傳入，也可用于廢棄物料、采樣完成的環境監測碟、使用完成的工具及容器具等的傳出。當執行物料傳入時，將待傳遞的物料放入傳遞艙體內部并依照經驗證的參數執行滅菌過程，完成后開啟傳遞門將這些物料由傳遞艙傳入隔離器內部；當執行物料傳出時，依照經驗證的參數執行滅菌過程，完成后開啟傳遞門將這些廢棄物料等傳出。整個傳遞艙內部環境通過內部設計的高效過濾器進行保護并配置有與隔離器內部基本一致的滅菌系統。根據實際的需求，滅菌傳遞艙可固定安裝于隔離器內部，也可通過特殊設計為移動式設備，通過RTP等快速傳遞接口進行大批量物料或容器具的傳遞。

對于移動式設計的傳遞艙，應配置有合適的不間斷電源(UPS)維持移動過程中的無菌保護。

②RTP接口    快速傳遞接口 ( rapid transfer ports, RTP)用于在低級別區域執行物料的傳入/傳出操作，而不影響設備的完整性且不引入任何污染物。

RTP接口由一組Alpha接口及一組Beta接口組成，通常情況下Alpha接口設計安裝于隔離器腔體上， Beta接口安裝于相應的傳送器具或傳遞桶、傳遞推車等設備。當進行無菌物質傳遞時，將物品放置于安裝有Beta接口的容器內部，使用特定的滅菌方式進行滅菌，保證物品的無菌性；兩個接口對接后，旋轉Beta接口約30°確保其兩個接口鎖緊；在隔離器內部通過操作組件打開鎖緊的大門，確保兩個無菌環境聯通后將所需的物料傳入隔離內部。如需傳出物料，在隔離器內部將物料放入后分離兩個接口即可傳出物料。

③SART接口    在無菌隔離器與背景環境之間液體的無菌傳遞可通過SART ( sartorius aseptic liquid transfer system, SART) 接口進行。整個SART接口包括一個外部接口、一個內部接口，所有接口均使用316L制成。

④鼠洞門    鼠洞門用于不同隔離器區域之間的中間品、完成特定工藝過程的物料等進行的連續傳遞，通過良好的氣流控制系統保證鼠洞兩側的隔離器區域壓差梯度良好。鼠洞門通常設計為帶有氣密封結構的小門結構，用于相關物料的連續傳遞。由于兩側腔體良好的壓差控制，鼠洞口存在“過壓”現象保證良好的無菌傳遞過程。為盡量減少的風量損失，根據傳遞物料的大小應盡可能減小鼠洞口的尺寸。如可能，在鼠洞口增加鼠洞擋板。鼠洞門的氣密封通過設置的氣密封流量計進行監測。如氣密封出現泄漏，流量計數值超標，則觸發報警。

⑤排水管路    對于整個清洗過程，清洗過程中的液體廢棄物通過設計的排水管路排出隔離器內部。當使用清洗噴淋球時，大量的清洗溶劑需通過排水管路排出，排水管路的排水口大小應設計大于1.5 英寸(40mm)。同時考慮到清洗驗證及滅菌死角的問題，排水管路下部應設計有排水控制閥門，閥門與艙體的距離越小越好，應遵循3D的原則。同時為保證排水管路的有效排水，排水管路應設計有較低點，水管路的傾角應大于1°。

⑥空氣處理系統(AHU)    對于無菌注射劑生產線隔離器而言，空氣處理系統(AHU)用于對隔離器內部的溫濕度調節并提供其維持A級環境所需的風量。整個空氣處理系統包括表冷單元、加熱單元、加濕單元、空氣過濾單元等，用于對新風進行溫濕度調節后輸送至隔離器內部，對內部的環境參數(如溫濕度等)進行調節。

室外的新風通過初效過濾后，使用表冷單元、 加熱單元及加濕單元進行溫濕度調節后經過濾器凈化后進入隔離系統。隔離器系統的排風通過連接風管回到空調箱內部，重新進行溫濕度調節后再次進入隔離器內部，用于對內部溫濕度進行調節。相對潔凈空間的空氣處理系統，隔離器配置的空氣處理系統應單獨設計有獨立的排風箱，用于滅菌完成后對隔離器內部高濃度滅菌劑的排除。排風箱內部應設計有獨立的風機組件并配置有催化分解單元，用于對高濃度的滅菌劑進行去除，防止其對環境的污染。

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