各國GMP對制藥GMP車間用水的要求

（1）中國 GMP （2010 年修訂）

中國 GMP（2010 年修訂）中對制藥GMP車間中制藥用水有明確的規定，具體如下。

第九十六條    制藥用水應當適合其用途，并符合《中國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。

第九十七條    水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。

第九十八條    純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用的材料應當耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的蔬水性除菌過濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。

第九十九條    純化水、注射用水的制備、儲存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環，注射用水可采用 70℃以上保溫循環。

第一百條    應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測，并有相應的記錄。

第一百零一條    應當按照操作規程對純化水、注射用水管道進行清洗，并有相關記錄。發現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規程處理。

在中國 GMP（2010 年修訂）附錄 2“原料藥”中：

第十一條    非無菌原料藥精制工藝用水至少應當符合純化水的質量標準。

在中國 GMP（2010 年修訂)附錄 5“中藥制劑”中：

第三十二條    中藥材洗滌、浸潤、提取用工藝用水的質量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的提取用工藝用水應采用純化水。

（2）歐盟 GMP

歐盟 GMP 規定：水處理設施及其分配系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到適當的質量標準、水系統的運行不應超越其設計能力。注射用水的生產、儲存和分配方式應能防止微生物生長，例如，在 70℃以上保溫循環。

歐盟 GMP 對制藥用水的要求主要體現在如下三個方面。

①調水質需滿足《歐洲藥典》的要求。

②強調“質量源于設計（QbD）”，制藥用水的設計能力需匹配其運行能力。

③強調“過程控制”的重要性，并明確“防止微生物快速滋生”是制藥用水運行中最重要的內容。

（3）WHO GMP

2012年，WHO TRS 970 Annex 2 WHO Good Manufacturing Practices： Water for Pharmaceutical Use 中，對制藥用水有明確要求，其主要內容包含制藥用水的一般要求，制藥用水的質量標準，制藥用水在工藝和劑型中的應用，制藥用水的純化、儲存與分配系統，制藥用水系統運行中的考慮因素，制藥用水系統的其他指導要求等。具體內容如下。

①制藥用水的一般要求     WHO GMP 主要關注系統是否穩定、持續地生產符合預期質量的制藥用水；水系統的使用（如預防性維護計劃）需要質量管理部門的批準；水系統的水源和制備得到的純化水和注射用水中的電導率、TOC（總有機碳)、微生物和一定的物理屬性（如溫度）需定期得到檢測并將結果進行記錄。中凈環球凈化可提供GMP車間、凈化工程、潔凈室、無菌車間、無塵實驗室的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

②制藥用水的質量標準     WHO GMP 主要對飲用水、純化水、高純水、注射用水和其他級別的制藥用水（如分析用水）的質量標準進行了明確的描述。

③制葯用水在工藝和劑型中的應用     WHO GMP 明確藥品藥監機構將確立各自工藝和劑型中制藥用水的使用標準和準則，對制藥用水的質量要求需考慮中間品或最終產品的特性，對高純水有明確的說明。同時，純蒸汽的冷凝水水質和注射用水質量標準一致。

④制藥用水的純化、儲存與分配系統    在 WHO GMP 中明確介紹了飲用水、純化水，高純水和注射用水的純化方法。儲存與分配系統為制藥用水系統中的重要組成部分，因儲存與分配系統無任何純化處理功能，避免儲存與分配系統中的制藥用水的水質發生二次污染尤為關鍵。儲存與分配系統所用的材質需適用于任何質量的制藥用水并保證不對水質產生負面影響。儲存與分配系統需要設計良好的滅菌方式，以便有效控制微生物負荷。對于純化水和注射用水儲罐，需要安裝呼吸器、壓力監控和爆破片，并具備緩沖能力以滿足連續運行和同歇生產的需求。

⑤制藥用水系統運行的考慮因素    需要有效的工廠驗收測試（FAT）和現場驗收測試(SAT)，需要有驗證計劃或遵循設計確認（DQ)、安裝確認（IQ）和運行確認（OQ）原則，性能確認（PQ）采用三階段法進行。

⑥制藥用水的其他指導要求    通過在線或離線方法進行水質質量的監測，在給定的周期內按照規定程序進行系統維護，定期對系統各個部分進行檢查。

（4）FDA cGMP

FDA cGMP并沒有關于制藥用水的直接要求，很少涉及制藥用水的設計，通常認為cGMP 中關于設備的部分都是與制藥用水系統有關的要求（《21CFR Part 211 Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals》)。其中 FDA cGMP要求“接觸藥品成分、工藝原料或藥物產品的表面不應與物料發生反應、附著或吸附而改變藥物的安全、均一性、強度、質量或純度”。以下幾點是 FDA 對制藥用水的堂規要求。

①放口需滿足空氣隔斷（air gap）的要求。

②制藥用水用的熱交換器需采用防止交叉污染的雙板管式換熱器。

③儲罐需安裝呼吸器。

④需要有日常維護計劃。

⑤需要有清洗和除菌的書面程序，并保存記錄。

⑥需要有制藥用水系統標準操作程序（SOP）。

除此之外，FDA 在 1993 年發布的《高純水系統檢查指南》通常被認為是正式的選規求。該指南對制藥用水有以下要求。

要求注射用水回路的用點處無過濾器；多數注射用水分配系統管道材質為 316L 不銹鋼；熱交換器采用雙板設計或采用壓差監測；要求儲罐采用呼吸器，防止外界污染；管道坡度要求；使用衛生型密封泵；靜置保存時 24h 內使用；最后沖洗用水的質量需達到注射用水標準；未添加揮發性蒸汽。

需要注意的是，該指南一直未更新，實際上該指南是一個最基本的要求。FDA的檢查已經超過了該指南的要求。

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