注射劑無菌車間冷凍干燥工藝

注射劑無菌車間冷凍干燥設備是以高真空、低溫方式進行物料干燥的設備，其過程是將物料在低溫下凍結，抽真空，使溶劑在冰態直接進行升華干燥。冷凍干燥產品的特點是：物料保持凍結狀態被干燥，不產生形狀收縮；由于是在凍結狀態下干燥的，對不耐熱物料特別合適；使用時復溶性優良。

冷凍干燥工藝過程包括預凍、減壓、升華、干燥等步驟。

1.測定產品的低共熔點

所謂共熔點就是產品真正全部凍結的溫度，也相當于凍結產品開始熔化的溫度。不同的物料有不同的共熔點，新產品凍干時應先測定其低共熔點，然后控制冷凍溫度在低共熔點以下。低共熔點是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質同時析出結晶混合物(低共熔混合物)時的溫度，測定方法有熱分析法和電阻法。

電阻法測定：產品的共熔點可以用一種儀器測量出來，這種儀器在測量溫度變化的同時，測量其電阻的變化。純水是幾乎不導電的，但水中含有雜質時，水的導電性就明顯增加，對于一種凍干產品，由于其中含有很復雜的成分，在液態時是導電的。當到達共熔點的溫度時，全部液體變成固體，這時物料的電阻會發生一個突然增大的現象，這一突變與液體中的離子導電突然停止有關。因此在降溫的過程中，如果進行溫度的測量記錄，當溫度降到電阻突然增大時，這時的溫度便是產品的共熔點。

如何確定預凍溫度，這是很關鍵的問題，預凍溫度通常比產品的共熔點低幾度，產品就能完全凍結。在升華脫水時只要控制使產品本身的溫度不高于共熔點的溫度，產品就不會發生熔化現象。

2.預凍

制品在干燥前須預凍，首先純水被凍結，導致剩余溶液濃度增加，其冰點降低。在共晶點溫度凍結時，溶液中各種成分同時凍結，析出各種成分晶體所組成的混合體，呈共晶組織，然后在真空狀態下進行升華，使水分直接由冰變成氣，物品獲得干燥，預凍是恒溫降壓過程，預凍溫度低于產品低共熔點10~20℃。

(1)預凍方法

預凍方法有速凍法和慢凍法。

①速凍法是先將凍干箱溫度降到-45℃以下， 再將產品裝入箱內采取每分鐘降溫10~15℃，此法所得結晶粒子均勻細膩、疏松易溶，特別是對生物制品，此法引起蛋白質變性的概率很小，對酶及活微生物的保存有利。

②慢凍法每分鐘降溫1℃，所得結晶粗大，但有利于提高凍干效率。

(2)預凍設備

預凍設備有靜態預凍和旋轉預凍，靜態預凍是制品通過擱板的低溫表面接觸而凍結，常用于西林瓶、安瓿等。擱板溫度和凍結速度應隨不同制品而改變，一般冷凍干燥機均設計在-50℃，可滿足各種制品的預凍要求。旋轉預凍是將溶液凍結在容器內壁上，如輸液瓶等，可減小冰層厚度，縮短干燥周期。中凈環球凈化可提供無塵車間、無菌車間的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

(3)預凍注意事項

預凍時間一般為2~3h，實際生產中根據制品特點選用適宜的條件和方法。如果預凍溫度不夠低，則產品可能沒有完全凍結實，在抽真空升華時，少量液體沸騰則會膨脹起泡，致使制品表面不平整。若預凍的溫度太低，這不僅增加不必要的能量消耗，而且對于某些產品會減低其凍干后的成活率。

3.升華干燥

此過程首先是恒溫減壓過程，然后在抽真空條件下，恒壓升溫，使固態水升華除去。

(1)升華干燥階段

干燥階段制品預凍后，啟動真空泵，冰的升華隨即開始。升華干燥階段一般分為兩個階段。

①第一階段干燥，冰的升華在表面進行，隨著過程的進行，升華面進入制品內部，水汽需通過已干燥的表層，干燥過程依賴于水汽的傳遞排出速率及所必需的升華熱。升華所需熱量主要依靠擱板對制品的熱傳導，此時擱板溫度可控制升高一定溫度，由于干層導熱能力很低，制品內外層溫度梯度逐漸增大，為防止制品破壞，干層不得超過允許溫度，通常此階段板溫控制在±10℃間。另一方面須避免升華面的過熱，應使傳遞給冰核心表面的熱量與水分升華所需熱量平衡，當制品中的冰全部升華完時，第一干燥階段結束。

②第二階段干燥目的是去除制品內以吸附形式結合的殘余水分，以確保制品可長期貯存的狀態。一般情況下為避免制品過熱，不宜過分提高擱板溫度，為克服水的吸附力，凍干設備在第二階段干燥時應提供較大的壓力梯度，一方面適當提高板溫，此時因水分排出量減少，制品溫度緩慢升高；另一方面因水分量減少，干燥器內壓力有所下降，確保吸附水分的排除，第二階段干燥須避免制品過分干燥。

(2)升華干燥方法

升華干燥法有一次升華法和反復預凍升華法。

①一次升華法：一次升華法是首先將預凍后的制品減壓，待真空度達到一定數值后， 關閉冷凍機，啟動加熱系統緩緩升溫，待凍結品的溫度升至-20℃時，制品中的水分即可升華除去。此法適用于低共熔點為-10~-20℃、溶液黏度較小的制品。

②反復預凍升華法：反復預凍升華法的減壓和加熱升華過程與一次升華法相同， 但預凍過程需在低共熔點與共熔點以下20℃之間，溫度反復升降進行預凍處理，使析出的結晶由致密變為疏松，有利于水分升華，提高干燥效率。此法適用于熔點低、結構復雜、黏度大及具有引濕性的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。

(3)凍干曲線的制訂

在凍干產品的干燥升華階段，由于產品升華時要吸收熱量，如果不對產品進行加熱或熱量不足，則在升華時將吸收產品本身的熱量而使產品的溫度降低，相應的產品蒸氣壓亦降低，于是引起升華速度的降低，整個干燥的時間就會延長；如果對產品的加熱過多，產品的升華速率固然會提高，但在抵消了產品升華所吸收的熱量之后，多余的熱量會使凍結產品本身的溫度上升，使產品可能出現局部熔化甚至全部熔化，引起產品出現干縮起泡現象，整個干燥就會失敗。

為了獲得良好的凍干產品，一般在凍干時應根據每種冷凍干燥機的性能和產品的特點，在經過試驗的基礎上制訂出一條凍干曲線，然后控制機器，使凍干過程各階段的溫度符合預先制訂的凍干曲線。也可以通過一個程序控制器，讓機器自動地按照預先設定的凍干曲線來工作，從而得到合乎希望的產品。

4.再干燥

升華干燥完成后，溫度繼續升高，具體溫度可根據制品性質確定，如0℃、25℃等，并保溫干燥一段時間，以除去殘余的水分，再干燥可保證制品含水量<1%。

干燥后的制品極易吸潮，干燥后應迅速蓋塞，干燥前將瓶口預置帶槽橡膠塞，干燥結束后，箱內壓塞裝置將瓶塞壓入瓶口，壓塞可在真空或惰性氣體環境下進行，應根據制品要求確定；一般干燥過程結束后，真空排氣盡量用干燥的氮氣或惰性氣體，避免將高濕度的空氣直接引入干燥箱；凍干粉針生產過程中容器清洗和滅菌、軋蓋、包裝等工序的操作和要求與注射用無菌分裝產品基本相同。

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