制劑GMP車間在線清洗與滅菌

在制劑生產中，設備的清洗與滅菌占有特殊的地位，在線清洗是一種包括設備 、管道、操作規程、清洗劑配方、自動控制和監控要求的整套技術系統。 能在不拆卸、不挪動設備和管道的情況下，根據流體力學的分析，利用受控的清洗液的循環流動，清洗污垢。GMP規定制劑GMP車間設備要易于清洗，尤其是更換產品時，對所有設備、管道及容器等按規定須徹底清洗和滅菌，以消除活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑、環境污染物質的污染，消除沖洗水殘留物及設備運行過程中釋放出的異物和不溶性微粒，降低或消除微生物及熱原對產品的污染。應該說在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)的潔凈和滅菌系統建立不起來，則制劑設備GMP達標將十分困難。目前制劑GMP車間的清洗和滅菌現狀是在車間輔助區設立清洗間，清洗間的清洗對象主要是容器和工器具，設備清洗是一個問題。因此國內制劑設備的設計應盡快設計和建立在線清洗和在線滅菌的潔凈、滅菌系統，以解決不便搬動設備的在線清洗和在線滅菌，扭轉我國制劑設備設計中在線清洗和在線滅菌系統設計的局面。同時在制劑設備設計和安裝時，要考慮CIP和SIP因素以及由此而引起的相關問題，如清洗后的干燥等。

以無菌注射劑生產過程為例，工藝設備的清洗手段通常分為手工、半自動和全自動。手工清洗又稱拆洗，如灌裝機灌裝頭、軟管等，只有拆洗才能確保清潔效果(應注意人工清洗在克服了物料間污染的同時，常常容易帶來新的污染，加上設備結構因素使之不易清洗)。清洗不銹鋼過濾器用超聲波清洗器屬半自動清洗設備，大型固定設備需采用特殊的清洗方式，即在線清洗。在一個預定的時間里，將一定溫度的清洗液和淋洗液以控制的流速通過待清洗的系統循環而達到清洗的目的，這種方式適用于注射用水系統、灌裝系統、配制系統及過濾系統等。在在線清洗中，有兩點不變，一是待清洗系統的位置不變，二是其安裝基本不變，只有局部因清洗的需要作臨時性變動，清洗程序結束后，安裝即恢復原樣。

一個穩定的在線清洗系統在于優良的設計，而設計的首要任務是根據待清洗系統的實際情況來確定合適的清洗程序。首先要確定清洗的范圍，凡是直接接觸產品的設備都要清洗。二是確定產品品種，因為不同的品種，其理化性質不同，其清洗程序也要作相應的變化才能使其符合規定。還有清洗條件的確定、清洗劑的選擇、清洗工具的選型或設計。并根據在線清洗過程中的待監測的關鍵參數和條件(如時間、溫度、電導、pH和流量)來確定采用什么樣的控制、監控及記錄儀表等，特別應重視對制劑系統的中間設備、中間環節的在線清洗及監測。

清洗設備的設計與制造應當遵循便于維護及保養，設備所用的材料和產品與清潔劑不發生反應等項原則，清洗工具便于接裝入待清洗系統或從系統中拆除前提。還應特別注意微生物污染問題，尤其是清潔后不再作進步滅菌系統應特別注意微生物污染的風險。措施如系統管路應有適當的傾斜度，避免積水；清洗設備及所用的清洗劑應保持好的衛生學狀態等。

清洗劑在清洗中作用重大，按照作用機理可分為溶劑、表面活性劑、化學清洗劑、吸附劑、酶制劑等幾類。水是重要的溶劑，它具有價廉易得、溶解分散力強、無味、等突出優點，清洗劑的選擇取決于待清洗設備表面及表面污染物質的性質。按照具體問題具體對待的原則，如大容量注射劑生產中，常用的在線清洗的清洗劑是碳酸氫鈉和氫氧化鈉，因為它們具有去污力強和易被淋洗掉的特點，同時碳酸氫鈉可作為注射劑的原料，氫氧化鈉常用來調節注射劑的pH。中凈環球凈化可提供GMP車間、固體制劑車間的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

在線滅菌是制劑設備GMP達標的另一個重要方面。可采用在線滅菌的系統是無菌產品生產過程的管道輸送線、配制釜、過濾系統、灌狀系統、凍干機和水處理系統等。在線滅菌所需的拆裝操作很少，容易實現自動化，從而減少人員的疏忽所致的污染及其他不利影響。在大容量注射器生產系統設計時應當充分考慮系統在線滅菌的要求。如在氨基酸液配制過程中所用的回濾泵、乳劑生產系統的乳化機和注射用水系統中保持注射用水循環的循環泵是不宜進行在線滅菌，在在線滅菌時應當將它們暫時“短路”，排除在在線滅菌系統外；又如灌裝系統中灌裝機的灌裝頭部分的部件結構比較復雜，同品種生產每天或同一天不同品種生產后均需拆洗，它們在清洗后應進行在線滅菌。另一方面，整個系統中應有合適的空氣和冷凝水排放口，應有完善的控制與監測措施來匹配，以免造成在線滅菌系統不能正常運轉。至于具體產品采用何種滅菌方法，重要的不在于采用什么滅菌方法滅菌，而在于使用滅菌方法的可靠性。值得提出的是臭氧滅菌法，它具有強大而廣譜的殺菌作用，適合應用于多種致病微生物，原料易得，有較高的擴散性，滅菌無死角，濃度分布均勻，特別是臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧，單原子氧又可以自身結合成氧分子，不存在任何特殊殘留物，沒有二次污染問題，具有良好的環保性，是公認的綠色滅菌劑。臭氧滅菌具有高效徹底、高潔凈性、操作方便使用經濟的特點，它在制劑品生產設備系統在線滅菌中，能克服溶劑法(如酒精)、高壓蒸汽法具有的溶劑用量大，滅菌時間長，操作過程復雜以及易殘留等問題，只要將高濃度的臭氧直接打入系統中，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達到滅菌的目的。臭氧滅菌技術給制品工業進行GMP驗證和接受國家GMP認證提供了有力的武器。清潔和滅菌是驅除微生物污染的主要手段，但須保證清潔及滅菌的徹底性，以往清潔與滅菌往往是聯系在一起，總是在清潔之后再進行滅菌，滅菌結束后再次清潔比較麻煩。應用紫外線照射法，采用的紫外線燈管會隨使用時間的增加而減退，因而滅菌能力也不斷減退。

在線滅菌的具體方案須在實際應用以前通過一定的方法予以確認，這種確認是通過恰當的滅菌驗證試驗，證明滅菌的方法是完整的、可靠的。制劑設備的材料選擇也須滿足設備表面處于無菌狀態，它要能夠耐受高溫蒸汽或化學氣體的滅菌處理，若滅菌使用的是純蒸汽，則純蒸汽對不銹鋼材料的晶間會產生腐蝕，設備就需要用抗高溫水對晶間腐蝕能力較強的含Mo和Cr等元素的材料(如316L)來制造。所有滅菌方法的效果與產品的內在質量、污染的形式、污染程度和產品制造的設備以及客觀條件有關，總的原則是被滅菌的制劑設備須盡可能沒有微生物污染。

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