固體制劑GMP車間設備清潔方案

1.固體制劑GMP車間設備清潔方式選擇

按自動化程度分類,清潔方式可分為手動清潔與自動清潔兩類。

手動清潔為了確保清潔程序的重現性，需要建立文件進行詳細的過程描述，操作人員的培訓、充分的監控、清晰的書面清潔程序有助于確保手動清潔的一致性。

自動清潔通常不涉及人員介入，清潔系統通常對不同的清潔行程進行編程，采用自動清潔方式可對清潔的行程和參數進行一致、穩定的監控。

按清潔地點對清潔方式分類，可分為在線清潔與離線清潔兩類。

以上兩種分類方法不同，在線清潔和離線清潔均可能使用手動清潔和自動清潔工藝。

（1）在線清潔

大型設備的清潔通常在設備的安裝位置進行，一般與其用于生產時的布局非常相似，在線清潔可以是手動或自動清潔工藝。

①在線清潔系統    在線清潔系統利用噴灑裝置將清潔劑覆蓋工藝設備表面，并通過物理沖擊除去殘留物，噴淋球可以是靜止的或運動的（如旋轉、擺動)，這些系統通常被用來清潔大件的設備,如混合罐、流化床、反應器等。

②溶劑回流清潔法    在反應器中煮沸一些揮發性溶劑，當溶劑的蒸汽在設備表面冷凝，可以溶解表面上的殘留物。

（2）離線清潔

對于安裝后較難清潔的設備小部件及便攜式工藝設備，通常拆卸后轉移到另一個指定的清潔間進行自動或手動清潔,手工操作是離線清潔中不可缺的,一般需要在文件中詳細描述清潔步驟和方法,并進行相應的培訓。

2.清潔劑的選用

清潔劑應能有效溶解殘留物,不腐蝕設備,且本身易被清除,隨著環境保護標準的提

高,還應要求清潔劑對環境盡量無害，并且應盡量實惠。根據這些標準,對于水溶性殘留物,水是首選的清潔劑。

從驗證的角度，不同批號的清潔劑應當有足夠的質量穩定性，因此不提倡采用一般家用清潔劑，因其成分復雜、生產過程中對微生物污染不加控制、質量波動較大且供應商不公布其詳細組成。使用這類清潔劑后，還會帶來另一個問題，即無法證明清潔劑的殘留達到了標準。

應盡量選擇簡單、成分確切的清潔劑。根據殘留物和設備的性質，企業還可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業應有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或對廢液進行處理。

一般來說,生產后清潔用到的清潔劑通常分為以下4類。

（1）水

水通常用丁固體制劑預沖洗、結尾沖洗和稀釋液的配制，但是對干水容易清潔的殘留物，水也可以直接作為清潔劑使用。清潔用的水包括自來水、軟化水、純化水、注射用水等，通常情況下，用于結尾淋洗的水質至少與制品生產用水相當，清潔用水的質量還應符合適用其用途的化學、微生物等限度要求。

（2）有機溶劑

有機溶劑一般用于原料制品合成工藝中的清潔，溶劑的選擇基于殘留物在溶劑中的溶解性。有機溶劑作為清潔劑在清洗設備后，會在設備表面有大量殘留，應對其進行嚴格控制,降低對制品生產的影響。

（3）酸和堿

酸堿溶液的強酸堿性會促進水解，對大分子有機物進行水解破壞，使殘留物結構簡化易于清除。酸堿清潔劑有組分單一、價格低廉同時容易清除等優點，但是市售清潔劑中，如氫氧化鈉，對于強烈吸附或干燥的殘留物清潔效果有限，并且還有一定的吸潮性和污物懸浮作用。

（4）配方清潔劑

配方清潔劑含多種成分，利用不同的清潔機制，因此具有更廣泛有效的清潔作用，除了具有市售堿的堿性作用和水解作用外，配方洗滌劑可能提供更好的潤濕和污物滲透性，乳化等相互作用。

3.清潔參數

清潔程序的操作參數（如清潔劑種類、濃度、接軸時間、殘留物的特性、污染條件)，還包括清潔設備的特性、自動化的清潔路徑、清潔環境的順序、每步的流速，在投入使用前都需要確認。清潔程序每一步均包含4個參數，分別是時間、動作、濃度及溫度。這4個參數是互相聯系的，且與清潔周期中每一階段的成功存在直接關系，比如通過對清潔劑加熱以提高去污能力。作為清潔參數的變量需要確定，清潔參數的可接受范圍作為清潔程序開發工作的一部分進行建立。

（1）時間

在一個清潔步驟中，清潔步驟的時間的長短可以采用兩種方式來進行定義和測量:直接法與間接法，直接法可使用控制系統中的計時器測量時間。也可以通過間接法測量時間，例如在淋洗時，有時通過測量體積來代替測量時間，因為通過體積和流速可以確定時間。對于結尾淋洗水,普遍會增加測試要求,如電導率。

（2） 動作

動作被定義為清潔劑的流體動作，如浸泡、洗滌、沖擊、端流。攪動能夠提高清潔劑的有效性和清潔工藝的效果。典型的手工清潔包括浸泡和擦洗，以達到清潔效果。自動清潔程序通常采用沖擊流或湍流作為清潔動作。清潔程序需明確清潔動作。流速是清潔劑和清潔水在流經設備時的重要參數，應該在清潔工藝的每個步驟中規定流速并進行確認。噴淋裝備要具有較大和較小流量的要求，管道的淋洗流速要確保形成喘流。中凈環球凈化可提供無菌車間、GMP車間的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

（3）清潔劑的濃度

清潔劑的濃度直接影響清潔程序能否成功，化學清潔劑可以是濃縮型的清潔劑稀釋后使用。清潔效果與清潔劑的濃度有關系，清洗劑使用太少可能達不到清潔效果，使用太多則清潔劑殘留可能難以去除，并需要使用大量的淋洗。通常，對于堿性清潔劑達到更好清潔效果的方法可以是在攪拌狀態下提高溫度或延長湍流淋洗周期的時間。

（4）溫度

清潔程序中不同步驟的較佳溫度范圍會有所不同，初始清潔劑典型的溫度為室溫，目的是較大限度地去除或降解產物和稀釋產物。清潔劑經過加熱以提高效果，結束清潔水可采用高溫以加快干燥速率和提高任何工藝殘留及清潔劑殘留的溶解性。

4.清潔操作規程的要點

不管采用何種清潔方式，何種清潔劑和清潔參數，都必須制定一份詳細的書面規程，規定每一臺設備的清潔程序，從而保證每次清潔操作都能以相同的方式實施清潔，并獲得相同的清潔效果。這是進行清潔驗證的前提。

從保證清潔重現性及驗證結果的可靠性出發，清潔程序至少應對以下方面做出規定:

①清潔開始前對設備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求;

②所用清潔劑的名稱和主要成分;

③清潔劑的配制方法;

④清潔劑接觸表面的時間、溫度、流速等關鍵參數;

⑤淋洗要求;

⑥生產結束至開始清潔的長時間;

⑦連續生產的長時間;

⑧已清潔設備用于下次生產前的長存放時間。

清潔操作規程的編制應考慮以下要點。

（1）拆卸

應在設備的清潔規程中規定一臺設備需要拆卸的程度，大多數設備，如大容量注射劑的灌裝機、固體制劑的一步制粒機等在清潔前需要預先拆卸到一定程度，小針的準裝機則幾乎完全拆卸。應有書面的、內容清晰完整的拆卸指導，盡量附有示意圖，以使操作人員容易理解。

（2）預洗/檢查

預洗的目的是除去大量的（可見的）殘留產品或原料，為此后的清潔創造一個基本一致的起始條件。

由于清潔規程往往不是專用的，它需要適用于生產多種產品和濃度或劑量規格的通用設備，以簡化管理及操作，因此需要進行預洗。預洗的作用是確立一個相對一致的起始點，以提高隨后各步操作的重現性。

預洗所用水質不必苛求，通常飲用水或經一定程序凈化（如過濾〉的飲用水已經足夠。使用水管或手持高壓噴槍用水沖洗設各以除去殘留物，持續噴洗設備直接可見殘留物消失，以此作為預洗的終點，操作者判斷預洗完成與否的標準必須盡可能的明確，特別是應檢查的的部位。

（3）清洗

此步的目的是用清潔劑以一定的程序除去設備上不可見的殘留物，這種一致性是進行清潔驗證的基礎。在預洗后再對設備或部件進行進一步的清洗，使用到的清潔劑應講行細致明確的規定,包括名稱、組成、濃度以及配制方法

清洗過程中的各種影響清洗效果的參數，均需要進行規定，例如清潔劑用量、回流或攪拌時間、需要浸泡或擦拭的要求等，為提高清洗效果，在兩步清洗之間可加入淋洗操作，提高清洗的效果。

正式的清洗過程結束后，通常會用水以固定的方法結束時淋洗設備表面，以除去設備上不可見的清潔劑等殘留物。為保證清洗程序的重現性，須在清洗程序中明確規定淋洗的次數及其他相關參數。

（4）干燥/儲存

根據需要決定設備是否需要干燥，以除去設備表面的殘留水分，防止微生物滋生，對于經過驗證的清潔程序，如果設備淋洗后要進行滅菌處理，或者經高溫、無菌的注射用水淋洗后并密閉保存的設備則不一定要進行干燥處理。

設備清洗干燥后，需要規定已清潔設備和部件的儲存條件和較長儲存時間，對于暴露的設備,盡量采用外用的防護進行保護,防止污染。

（5）裝配

應規定將被拆卸部件重新裝配的各步操作，并附示意圖以利于操作者執行，此外要注意裝配期間防止污染設備和配件。

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