GMP潔凈車間的潔凈環境日常監測

隨著藥品監管力度的加大，市場準入要求的提升，藥品生產企業必須嚴控生產全過程，尤其是無菌藥品的生產全過程。根據中國 GMP（2010 年修訂）附錄“無菌藥品”第十條（應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測：根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控）和第十一條[應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果]的規定需對藥品的生產環境進行日常監測。日常監測通常包含以下內容：監測項目、監測計劃、監測點位、監測頻率、監測數據管理。

（1）監測項目

潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求，達到“靜態”和“動態”的標準，同時，該區域還應當動態監測壓差、溫濕度、微生物（浮游菌、沉降菌、表面微生物）的情況。微生物主要包括病毒、立克次體、細菌和原生蟲類等，但是，與潔凈室有關的主要是細菌。因為細菌不能單獨生存，所以，它一般都附著在塵粒上，因此，可以通過空調的初效、中效、(亞）高效過濾阻隔塵埃粒子，同時，也能完成對細菌的阻隔。對無菌區來說，微生物檢測更重要。但是，直接檢測的周期長，所以，可以用粒子水平來間接衡量其具體的情況。也就是說，這兩方面的檢測可以為無菌生產過程環境的破壞度和衛生狀況作評估，為最終產品的放行提供數據支持。

（2）監測計劃

一個良好的日常監測計劃關鍵在于結合清潔/消毒周期，確定監測點的位置和適當的監測頻率，但沒有任何一個取樣方案能適用于所有需要監測的環境。

選擇取樣頻率的關鍵點是能夠鑒別出系統潛在的缺陷。取樣頻率可能需要根據情況做出臨時或長久的調整，這些情況包括生產操作、藥典要求、微生物趨勢變化；添加新設備、附近房間或公用系統的改造等。

每個取樣點的監測頻率可能會低于系統或潔凈區的監測頻率（例如，有些取樣點是循環測試的)。對于批生產相關的監測頻率，可能會不同于常規監測頻率。在許多情況下，批生產環境的監測可覆蓋潔凈區的常規監測。

日常監測過程與驗證相比，有所不同的是：日常監測點位基于風險評估，可以比驗證有所減少。

（3）監測點位

取樣點位的選擇很大程度上取決于潔凈室的設計和生產過程。在選擇取樣點時，應對每個程序仔細認真地加以評估。取樣的主要目的是提供有價值并可用于判斷的數據，以便鑒別/識別特定程序、設備、材料和工藝相關的實際或潛在的污染。取樣應設在如果取樣點受到污染，則產品很可能受到污染的那些位置，然而，必須謹慎地確定取樣點的位置，靠近產品但不要接觸產品。

常規監測取樣點位應考慮如下因素。

1.哪些部位的微生物污染，最可能對產品質量造成不良影響？

2.在生產過程中，什么地點最容易長菌？

3.取樣點的選擇需要統計學設計還是根據網格法來確定？在常規監測中，有一些點需要周轉取樣嗎？

4.哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋/接觸或最難有效的部位？

5.什么活動會導致污染的擴散？

6.在某一部位的取樣操作，足以導致測試數據的差錯或污染產品嗎？取樣只應在生產結尾換班時進行嗎？

（4）監測頻率

在制藥行業中，環境監測要求的變化幅度很大，這取決于多種因素，如生產工藝或產品的類型、設施/工藝的設計、人員干預、后續最終滅菌的采用（包括無菌檢查及與此不同的參數放行）、環境監測歷史數據情況等，但并不局限于所提到的因素。沒有方能的取樣方案能適用于所有需要監測的環境。另外，取樣頻率可能需要根據情況做出臨時或長久的調絲這些情況包括生產操作、藥典要求、微生物趨勢變化、添加新設備、附近房間或公用系統的改造等。選擇取樣頻率的關鍵點是能夠鑒別出系統潛在的缺陷。

(5)監測數據管理

1.警戒和糾偏限度（行動限）制藥企業應根據相應法規指南和歷史數據以制定書面形式的警戒限和糾偏限。警戒限通常指系統的關鍵參數超出正常范圍，但未達到糾偏限，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準；糾偏限指系統的關鍵參數超出可接受標準，需要進行調查并采取糾正措施的限度標準。

臨界值法；用直方圖對取樣點的所有測試數據，或近似位置的一組數據進行統計，其警戒限和行動限分別設定為最高值的 1％和 5%。也可以使用其他百分位數建立限度，以最后的 100 個監測結果的第 95 和第 98 百分位值作為警戒限和行動限。

正態分布法：計算出數據的平均值和標準偏差，其警戒限和行動限分別設定為平均值的2 倍和 3.倍的標準偏差。此方法僅適用于符合正態分布的大樣本數據。

2.監測數據分析    制藥企業需要對監測得到的數據進行分析，其目的在于：分析超出限度的結果，確定糾偏措施；考察現行限度標準的適用性；確定系統的性能是否符合預期的要求。日常監測數據的分析和處理流程如下。

a.決定分析目標（例如取樣點警戒/糾偏限度的回顧審查，管理更新）。

b.規定需分析的數據。

c.利用數據繪圖，例如柱狀圖和折線圖，來評價基礎數據并確定分布的規律（如有)。也可利用這類數據圖來確定離群值（異常值，經偏差調查后可能會舍棄）或數據規律等特性。中凈環球凈化可提供凈化車間、潔凈室、GMP車間、無塵車間、實驗室等凈化工程的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

d.觀察數據的分布并試探尋找最適合總體目標的數學模式。如果數據呈現一個具體的分布模式，則可應用參數化的數學模型。如果數據始終是無規律的分布，那么只能應用無參數模型的方法。

e.無論選擇什么樣的統計模型，分析方法應與數據一致，并和結果一起記錄于數據總結中。

(6）調查、糾偏措施

當監測數據出現漂離基線值的異常情況時，需要進行調查以識別造成環境質量水平出現異常的原因，尋找污染源。根據異常情況的風險等級采取不同的糾偏措施并對糾偏措施進行跟蹤回顧檢查。

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