無塵無菌室隔離器不同參數的影響？

無塵無菌室中注射劑生產線隔離器的關鍵工藝參數包括單向氣流的風速控制、壓差控制、氣流流型、內部溫濕度、內部潔凈度、滅菌的性能、清洗性能等，這些工藝參數的變化會對整個隔離系統的無菌保護造成極大的影響，甚至造成產品的微生物染菌或熱原超標。

(1)單向氣流的風速控制

一般單向流的風速法規推薦控制在0.36 ~ 0.54m/s的范圍內，隔離器單向流風速在均流膜下方的150 ~ 300mm的范圍進行測試。單向流風速過高，特別是個別位點出現高風速時，可能導致氣流遇到工作面的障礙物時產生反彈，造成不同關鍵工藝區域的交叉污染。同時風速過高時，可能導致內部設計的高效過濾器壓力過大，影響高效過濾器的使用壽命，甚至造成過濾器破損，造成隔離器內部的潔凈環境的破壞。隔離器內部應設計有風速傳感器及檢測高效過濾器兩端壓差的傳感器。當風速超過預設范圍時，防止可能的潔凈環境破壞或產品的“陽性”。

(2)壓差控制

根據GMP要求，不同潔凈區域的壓差應控制在9~15Pa (推薦值)。在注射劑隔離器中，為保證可使用鼠洞實現完成工藝過程的產品進行連續無菌傳遞，不同的隔離器區域應維持設定的壓差控制。對于典型的無菌注射劑生產線隔離系統。凍干制劑進料模式/液體制劑灌裝模式的壓差梯度設計，由于液體物質的擴散性相對較差，通常整線的壓差梯度設計為正壓，外壁清洗區域設計為負壓，用于物質產品由隔離器向背景環境的傳出。凍干制劑出料模式的壓差梯度設計，凍干制劑凍干為粉體后，擴散性能較高，易造成逸散，整個壓差設計為負壓設計，重點用于對人員的保護。

在生產過程中，由于不同的生產過程中可能涉及鼠洞門的開關、烘箱小門的開關、凍干小門的開關及使用手套組件執行干涉操作，這些過程均會影響壓差，這個過程中的瞬間壓差應高于0Pa并在程序設定的時間內恢復。而對于整個滅菌過程，為防止隔離器滅菌完成后艙體內部再次污染，應在整個滅菌過程中保持正壓模式，維持在+10~+15Pa的壓差梯度。如在生產過程中壓差梯度無法維持，關鍵操作區域可能會受到其他區域的污染，造成交叉污染。而隧道烘箱與隔離器之間的壓差梯度異常時，可能造成遂道烘箱滅菌段與表冷段的壓差失效，從而導致干熱滅菌失效甚至導致內部高效過濾器著火；如外壁清洗區域的壓差失效，可能導致特殊物質逸散，造成人員危害，甚至人員受傷。如在滅菌過程中無法維持正壓，關鍵操作區域在滅菌完成后可能再次被背景環境污染，造成產品污染甚至形成陽性結果。隔高器內部應設計有監測隔離器內部的壓差變送器，當艙體內部超過預設范圍時觸發報警，防止可能的潔凈環境破壞或產品的污染。

(3)氣流流型

無菌注射劑生產線隔離器內部設計為A級潔凈環境，內部通常設計為單向氣流，用于對內部直接與產品接觸物料的氣流保護。通常氣流流型測試應對均流膜下方平面及工作面進行，整個氣流流型測試應對生產過程中的生產前安裝(如灌裝針頭組裝等)、生產中干擾操作(如卡塞、傳感器調整、碎瓶處理、環境監測操作等)等操作狀態下的氣流流型進行測試并錄像。整個氣流流型應無明顯的氣流旋轉或翻滾、無明顯的氣流滯留且無明顯死角。如氣流流型有明顯的紊流等，表征隔離器內部部分區域存在明顯的交叉污染點位，可能造成開口容器的污染，導致產品出現陽性結果。如在執行生產操作過程中出現明顯的紊流等，應根據氣流流型錄像對整個過程的標準操作規程進行重新規范，防止可能出現的交叉污染。中凈環球凈化可提供無塵室、無菌室的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

(4)內部溫濕度

隔離器內部生產的產品所需的溫濕度要求：對于配置有清洗系統的隔離器而言，需提供較高的溫度控制以保證隔離器內部清洗后的殘留溶液得以烘干；整個汽化過氧化氫滅菌過程需提供穩定的濕度控制措施。通常情況下，生產線隔離器的溫度應控制在(22±3)℃，同時濕度應控制在45%~65%RH的范圍內。對于清洗后的干燥過程，內部的溫度應達到30℃以上并能保證隔離器內部清洗后接近100%RH濕度的環境得以在短時間內降低至生產所需的要求。對于滅菌的預處理階段，應能保證隔離器內部濕度降低全45%RH以下。生產過程中的溫濕度控制，應根據制品特性而定。隔離器內部應設計有監測隔離器內部溫濕度的變送器，當艙體內部溫濕度超過預設范圍時觸發報警。

(5)內部潔凈度在線監測

內部潔凈度在線監測通過內部集成的環境監測系統進行，用于實時監測隔離器內部環境。所有的環境監測位點均設置于生產的關鍵工藝位點，采集的數據用于合格批次的產品放行或不合格批次原因分析的關鍵數據。

(6)滅菌性能

集成于隔離器內部的滅菌系統用于降低隔離器內部空間及暴露表面的生物負載，保證隔離器內部空間的潔凈環境。由于汽化過氧化氫滅菌過程受多個因素的影響，無法像濕熱滅菌或干熱滅菌那樣通過單個物理參數進行日常監測過程，即通過濃度數據進行監測的方式不能作為其滅菌性能判斷的依據。根據UPS 40 <1229.11>的說明，汽化過氧化氫濃度無法作為整個滅菌過程滅菌效力的判斷依據。因此整個滅菌過程有以下幾個方面的物理參數需要測試和確認。

①汽化單元的溫度：根據不同廠家的汽化過氧化氫發生原理，汽化單元的溫度控制在102~165℃不等。而在實際運行過程中，這一參數通常作為默認數據進行控制并監測關鍵的數據報表。如汽化單元溫度出現異常，可能造成隔離器內部的汽化過程出現問題，導致之前經驗證的滅菌過程無法達到實際的滅菌效果，導致內部潔凈環境微生物的滋生，出現可能的污染。汽化單元中設計有監測溫度的溫度傳感器，當溫度超過設計的溫度范圍時，觸發報警并停止過氧化氫汽化過程。

②過氧化氫進液精度：作為汽化過氧化氫發生的源頭，過氧化氫進液的精度極大地影響隔離器滅菌過程。通常要求的過氧化氫進液精度控制在±10%的范圍內，用于保障滅菌過程的可重復性。如進液精度出現極大的偏差，會導致滅菌過程失效，出現可能的污染或交叉污染。過氧化氫的進液量通過安裝于儲液罐下部的稱重傳感器進行實時監測并記錄在報表中。

③滅菌表面的溫濕度：溫度和濕度會影響隔離器內部汽化過氧化氫的分布狀態，如果溫濕度波動較大則會造成過氧化氫在內部分布的不均勻，從而導致滅菌效果不好。因此，因當考慮滅菌時隔離器艙體內部部件或設備表面的溫度，尤其是某些經過蒸汽滅菌的設備和部件。

(7)清洗性能

作為活性物質去除及污染物清除的關鍵工藝，清洗系統的清洗性能對于防止產品間的污染及活性物質對人員健康危害起著至關重要的作用。對于隔離器而言，應對其覆蓋范圍進行確認，執行核黃素測試，核黃素濃度使用0.02%或0.1%。清洗參數包括清洗水用量、水壓等參數。

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